文章信息

文章题目：Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence

期刊：Cell

发表时间：2023年1月6日

主要内容：中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作在Cell杂志上发表了文章Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence，该研究首次发现了年轻的ERV亚家族在细胞衰老过程中被再度唤醒，提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论，并且创新性地发展出阻断ERV古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.12.017

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研究背景

内源性逆转录病毒（Endogenous Retrovirus, ERV）是嵌在细胞内基因组的病毒，起源于外源逆转录病毒，并通过内源化成为宿主基因组一部分的基因位点，大约 8% 的人类基因组系列由HERV组成。尽管这些ERVs通常不具有病毒活性，但是有时候却可以被多种环境因素激活，比如感染因子、外源性病毒、衰老、改变表观修饰的药物等。

衰老是人类慢性疾病的最大危险因素，人类基因组潜藏着诸多“老化”信号，这些衰老信息流通常受到表观遗传的严密调控而处于沉默状态，但在增龄过程中，由于表观遗传的失序，这些“老化”信号逃离管控，进而激活启动细胞内的一系列衰老程序。然而，占据人类基因组序列较大比例、如“死火山”般沉寂的ERV古病毒元件是否参与了衰老的程序化调控尚且未知，ERV元件能否在衰老过程中逃脱宿主的监视而被再度唤醒以及苏醒与爆发对细胞和组织的衰老有何影响等科学问题亟待解决。

文章概述

该研究通过建立儿童早衰综合征、成年早衰综合征、小鼠、猴和人的生理性及病理性多器官衰老模型等多种衰老研究体系，利用高通量测序、高分辨率单分子RNA/DNA原位杂交、免疫电镜和高灵敏的液滴数字PCR等多学科交叉技术，发现衰老细胞中表观遗传去抑制（如异染色质减少）导致基因组中ERV的转录激活并翻译出病毒蛋白，进而包装成为病毒颗粒。

深入的机制研究表明，ERV反转录产物在宿主细胞胞浆中的出现，会激活初始细胞及被感染细胞中固有的病毒防御机制。这种本能的细胞抗病毒反应意在降低病毒的损害，然而事与愿违，这些防御性机制却恰恰促进了细胞的早衰。

该研究阐释了衰老细胞基因组中ERV古病毒程序性复活、触发细胞老化、借助病毒颗粒传递衰老信号、感染年轻细胞的级联机制。通过对 ERV古病毒潜伏、复活、细胞间传递等不同生命周期环节的解析，开发出通过基于靶向ERV调控元件的CRISPR基因沉默体系、靶向逆转录酶的小分子抑制药物、靶向病毒包膜蛋白的中和抗体等技术，阻断ERV的转录、反转录、病毒级联感染等多个环节，进而实现了延缓组织和机体衰老的的干预策略。

该研究系统定义并揭示了衰老诱导的内源性逆转录病毒复活（aging-induced resurrection of endogenous retrovirus, AIR-ERV）可以作为细胞、器官乃至机体衰老的驱动力及度量标志物，为衰老的程序化、级联放大和可干预性提供了全新的理论依据，为人类衰老的科学评估和预警、衰老及衰老相关疾病的防治提供了重要的线索和思路。

图1：内源性古病毒复活驱动衰老的机制与干预策略

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使用Fast Mutagenesis System（FM111）产品发表的部分文章：

● Liu X Q, Liu Z P, Wu Z M, et al. Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence[J].Cell, 2023.

● Shi S, Ma B, Sun F, et al. Zafirlukast inhibits the growth of lung adenocarcinoma via inhibiting TMEM16A channel activity[J]. Journal of Biological Chemistry, 2022.

● Chen Y G, Li D S, Ling Y, et al. A Cryptic Plant Terpene Cyclase Producing Unconventional 18‐and 14‐Membered Macrocyclic C25 and C20 Terpenoids with Immunosuppressive Activity[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2021.

● Yang Y, Csakai A, Jiang S, et al. Tetrasubstituted imidazoles as incognito Toll-like receptor 8 a (nta) gonists[J]. Nature Communications, 2021.

● Liu M, Xu B, Ma Y, et al. Reversible covalent inhibitors suppress enterovirus 71 infection by targeting the 3C protease[J]. Antiviral Research, 2021.